درمان هدفمند سرطان مثانه بر اساس ژنهای دخیل در ایجاد تومور
New Knowledge of genes driving bladder cancer points to targeted treatments
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140915083855.htm
در نگاه اول، تئوری درمان سرطان، ساده به نظر می رسد؛ به این ترتیب که ابتدا ژن موتاسیون یافته عامل ایجاد سرطان را پیدا کنیم و سپس یا بیان آنرا خاموش کنیم و یا اینکه به طریقی آنرا ترمیم کنیم. اما مشکل اینجاست که در اکثر موراد، یک ژن خاص عامل ایجاد سرطان نیست. از اینرو یکی از چالشهای پیش روی محققینی که در این زمینه فعالیت می کنند پس از شناسایی ژنهای دخیل در ایجاد سرطان مورد نظر، طبقه بندی صحیحی آنها بر اساس میزان اهمیتی است که در ایجاد سرطان مورد نظر دارند.
بر اساس گزارشی که اخیراً منتشر شده است، محققین مرکز سرطان شناسی دانشگاه Colorado و موسسه ملی سرطان شناسی یا NCI طی انجام یک مطالعه مشترک، گام مهمی را در راستای پاسخ به سئوالات مربوط به سرطان مثانه برداشته اند.
در این مطالعه که بر روی 54 بیمار نژاد قفقازی مبتلا به سرطان مثانه صورت گرفته است، بطور اختصاصی لایه ژنومی مستعد به موتاسیون که Exome نامیده می شود، به دقت مورد ارزیابی قرار گرفت.
در این مطالعه برای نخستین بار نشان داده شد که در 15 درصد از تومورها، ژن BAP1 دچار موتاسیون شده است. لازم به ذکر است که محصول پروتئینی ژن BAP1 یا BRCA1 associated protein 1 نوعی آنزیم هیدرولاز است که به عنوان سرکوب کننده تومور نیز ایفای نقش می کند. از اینرو در موارد سرطانهای مثانه ای که این ژن دچار موتاسیون می شود، در واقع بافت سرطانی یکی از موانع مهم برای جلوگیری از رشد و بقای خود را پیش رو نخواهد داشت.
وقوع موتاسیونهای سوماتیک در BAP1 که اغلب با ایجاد اختلال در سیگنالهای مولکولی پروتئینهای BRCA1 و BRCA2 همراه هستند، مشخصاً احتمال ایجاد سرطان را تا 71 درصد افزایش می دهند. لازم به ذکر است که مسیرهای مولکولی BRCA1 و BRCA2 در بسیاری از انواع سرطانها بخصوص سرطان سینه حائز اهمیت هستند.
دومین مسیر ژنتیکی که طی این مطالعه در بیماران مبتلا به سرطان مثانه خودنمایی می کرد، موتاسیونهای مرتبط با پروموتور TERT یا Telomerase reverse transcriptase بود. به نظر می رسد که موتاسیونهای پروموتور TERT ارتباطی با موتاسیونهای سوماتیک در سایر ژنهای سرطانی نداشته باشند به عبارت دیگر، این موتاسیون در واقع نوعی خصوصیت انکوژنیک مستقل از سایر موتاسیونهای سرطانزا را ایجاد می کند.
ژن بعدی KDM6A یا Lysine (K) Specific Demethylase 6 Aبود که وقوع موتاسیون در آن در 24 درصد از کل موارد سرطانها گزارش شده است. در این مطالعه مشخص شد که عدم بیان صحیح این ژن در سلولهای سرطانی در مثانه عامل افزایش پرولیفراسیون این سلولها در in vitro و افزایش رشد توموری و مهاجرت سلولی آنها در شرایط in vivo می باشد.
نکته اصلی در نتایج این مطالعه، آشکار شدن ارتباط بین انواع موتاسیونهای ژنتیکی در ایجاد تومورهای مثانه در انسان است. به عنوان نمونه، مشخص شد که موتاسیونهای سوماتیک BAP1 با خصوصیت Papillary در برخی تومورهای مثانه مرتبط هستند و با مقایسه نتایج فراوانی این نوع موتاسیون در بیماران قفقازی با مطالعه دیگری که بر روی بیماران چینی صورت گرفته بود، مشخص شد که سبک زندگی می تواند فاکتور مهمی در وقوع موتاسیونهای سوماتیک BAP1 باشد.
همچنین مشخص شد که موتاسیونهای BAP1 و KDM6A در اغلب موارد با هم روی می دهند، از اینرو به نظر می رسد که وقوع همزمان این دو موتاسیون با هم باید عامل مهمی در بقای سلولهای سرطانی باشد.
نکته حائز اهمیت در نتایج این مطالعه این بود که در 46 درصد از این بیماران، تنها 4 ژن کد کننده آنزیمهای Chromatin remodeling یعنی BAP1، KDM6A، ARID1A و STAG2 دچار موتاسیون شده بودند و این نشاندهنده اهمیت موتاسیونهای Chromatin remodeling در سرطان مثانه می باشد. ژن STAG2 یا Stromal Antigen 2 کد کننده Cohesin subunit SA 2 و ژن ARID1A نیز کد کننده AT rich interactive domain containing protein 1A می باشد.
در مجموع در این مطالعه، تحت تیپهایی از سرطان مثانه شناسایی شدند که هم با موتاسیونهای سوماتیک و هم موتاسیونهای ژرم لاین ارتباط داشتند و از اینرو به نظر می رسد که از این پس باید استراتژیهای درمانی سرطان مثانه به گونه ای طراحی شود که بصورت اختصاصی برای هر تحت تیپ ارائه شوند.
.
Edited by Yahyaei, 28 September 2014 - 09:45 AM.